Changement quasi-total de décor pour la saison 5 : eh oui Buffy rentre à l'université et va donc y habiter (l'université étant trop loin de chez elle). Mais ce n'est pas parce qu'elle est à l'université qu'elle doit oublier son rôle de tueuse, et les vampires vont se charger de lui rappeler qui elle est : un groupe de vampires s'en prennent aux résident de l'université et font croire que leur disparition est du à l'abandon de l'étudiant. Mais ceci n'est que du menu frottin comparé à ses futurs ennemis ...
Cela dit, il se passe des choses étranges sur le campus : des hommes en tenue de commando rôde sur le campus et s'en prennent aux vampires ... Mais qui sont-ils et que veulent-ils aux vampires ? Est-ce pour aider la Tueuse ou bien le contraire ??
A noter dans cette saison l'apparition d'un nouveau personnage : Riley, l'assistant de la prof de psychologie de Buffy. A remarquer aussi, l'apparition de certains des anciens personnages : Angel fera deux apparitions depuis son départ à la fin de la saison 3 et Fait qui fera son retour après sa sortie du coma le temps de 2 épisodes.
buffy aura beaucoup à faire avec ses hommes en commando et un quelque chose d'étrange que redoute le monde souterrain : 314 ...